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故事发生在西汉初年,成就一世功业的汉高祖刘邦驾崩,虽然生前平定了韩信、彭越、英布等开国功臣的叛乱,却无法阻止皇后吕雉(刘雪华 饰)的专权。在这个强势女人的阴影下,刘氏宗族惨遭屠戮,锦衣卫首领刘宣(赵文卓 饰)被迫充当吕氏鹰犬,对同族亲眷痛下杀手。他和兄长刘湘(孙岩 饰)共同喜欢吕后的侄女琴子(高圆圆 饰),这段复杂的感情无疑成为兄弟俩矛盾的根源。偶然机缘,刘宣结识了名医淳于意那个调皮顽劣却纯真可爱的女儿缇萦(贾静雯 饰),故事又朝着未知的方向发展。